小兒自身免疫性溶血性貧血的癥狀是什么？小兒自身免疫性溶血性貧血怎么治療？

　　一、發病原因

　　1、根據病因分類分為特發性AIHA與繼發性AIHA兩類，小兒患者以特發性者居多，約占70％。

　　（1）特發性：病因不明。

　　（2）繼發性：常見病因有：

　　①感染：可由細菌，病毒，支原體或疫苗接種等引起，病原體包括傷寒，鏈球菌，金黃色葡萄球菌，結核，肝炎病毒，巨細胞包涵體病毒，EB病毒，皰疹病毒，流感病毒，腺病毒，腮腺炎病毒，傳染性單核細胞增多癥，水痘，風疹及肺炎支原體（非典型肺炎），螺旋體屬感染（如鉤端螺旋體病）等，

　　②免疫性疾病：常見于系統性紅斑狼瘡，類風濕性關節炎，皮肌炎，特發性血血小板減少性紫癜，免疫缺陷病，無丙種球蛋白血癥，異常丙種球蛋白血癥和骨髓移植等，

　　③惡性腫瘤：如白血病，淋巴瘤，霍奇金病等，

　　④多種藥物：可通過半抗原藥物依賴性非特異性抗體（如青霉素類，頭孢霉素類等）或通過免疫復合物（如奎寧，奎尼丁等）或誘導真性自身抗體（如甲基多巴，左旋多巴等）而破壞紅細胞，發生溶血性貧血，藥物誘發的AIHA主要有3種類型：

　　A、青霉素型：亦稱藥物吸附型，藥物吸附于紅細胞表面形成新的抗原，免疫系統制造抗體，通常是IgG與之結合而發生溶血，青霉素，先鋒霉素，四環素等所引起的AIHA均屬這一類型，

　　B、甲基多巴型（methyldopatype）：α-甲基多巴引起的AIHA屬自身免疫性，60％見于HIA_B7，

　　C、免疫復合物型：這是由于IgM與藥物反應，激活了補體系統，C3b沉積于紅細胞表面，進而導致巨噬細胞對帶有C3b的紅細胞發生攻擊和吞噬，少數IgG抗體也可為冷凝型，類似于IgM，見于陣發性寒冷性血紅蛋白尿，這種抗體與紅細胞膜上的血型P抗原結合，通過激活補體而發生溶血性貧血。

　　2、根據抗體性質分類分為溫抗體型和冷抗體型兩類，溫抗體型在37℃時作用最強，又分為溫性不完全抗體和溫性溶血素，溫性不完全抗體是一種不完全抗體，為IgG型；溫性溶血素為IgM型，冷抗體型于4℃時作用最強，是一種完全抗體，它又可分為冷凝集素和冷溶血素，前者是IgM型，能引起冷凝集素綜合征；后者是IgG型，能引起陣發性寒冷性血紅蛋白尿，兩類又各有混合型。

　　3、根據起病急緩和臨床經過分類分為急性型，亞急性型和慢性型三種類型，急性型和亞急性型多見于嬰幼兒，慢性型多見于兒童和青少年。

　　二、發病機制

　　1、紅細胞自身抗體的產生機制

　　抗紅細胞自身抗體的產生機制尚未完全清楚，主要有以下幾種觀點：

　　（1）紅細胞抗原性發生改變：正常機體對自身紅細胞不產生抗體，病毒感染或某些化學物質與紅細胞膜結合后，使紅細胞的抗原性發生改變，從而產生自身抗體。

　　（2）免疫系統異常：由于某些因素的影響（如免疫缺陷，惡性腫瘤，胸腺疾病，遺傳基因突變等），引起機體免疫監視功能紊亂，使體內免疫活性細胞喪失對自身紅細胞的識別能力，從而產生自身抗體，由于抑制性T細胞減少和功能障礙，使抑制性（或抑制-誘導）T細胞失衡，相應的B細胞反應過強，從而導致自身免疫，另外，由于B細胞內在異常或T細胞產生過多的刺激B細胞的淋巴因子，導致自身反應性B細胞發生抗原非依賴性多克隆激活，這與自身免疫反應也可能有一定關系。

　　2、溶血機制

　　（1）紅細胞的免疫清除：在體內，自身紅細胞首先被自身抗體調理化，然后調理的紅細胞在血循環內直接被破壞（血管內溶血）和（或）被組織中巨噬細胞清除（血管外溶血），調理的紅細胞被主要位于脾內，少部分位于肝內的巨噬細胞識別并清除，巨噬細胞則通過特異性IgG（特別是IgG1和IgG3）Fc段受體和C3b受體與包被有IgG和（或）C3的紅細胞相互作用，至少要有兩個IgG分子結合到紅細胞表面，才能引發C3b在紅細胞膜的沉積過程，IgG亞類不僅在巨噬細胞Fc受體與調理的紅細胞結合當中起重要作用（IgG3〉IgG1），而且也是補體活化所必需的，IgG亞類激活補體的作用強弱依次為：IgG1〉IgG3〉IgG2〉IgG4，紅細胞膜上IgG和C3b同時存在可以加速紅細胞的免疫清除，與紅細胞結合的IgG的多少也可影響溶血的速度，在有些情況下，每個紅細胞上IgG分子數小于200個時仍足以引起溶血，另外，脾臟環境在免疫清除當中也有其特殊作用，在脾內緩慢的血循環中，脾竇內相對低的血漿IgG濃度可以減弱血漿IgG和包被IgG的紅細胞與Fc受體競爭性的結合，因而有利于巨噬細胞與調理的紅細胞相互作用，并有效地將其捕獲。

　　（2）紅細胞的損傷：巨噬細胞不僅可以直接消化調理的紅細胞，而且其表面的具有蛋白裂解活性的酶類還可以將部分紅細胞膜消化掉，從而產生球形細胞，在緩慢通過脾竇微循環時易于破裂，這是IgG包被的紅細胞（有或無C3b）發生血管外溶血的主要機制，另外，由于補體系統的調節蛋白質（C3b失活因子和β1H球蛋白）可將C3b降解為C3d，從而使調理的紅細胞表面的補體活化過程發生阻滯，紅細胞抗體得以自發釋放，包被有C3d的紅細胞得以存活，所以血管內溶血比較少見。

　　（3）補體參與紅細胞溶解作用：與紅細胞抗原結合后的自身抗體和補體，通過傳統補體激活途徑C1a，使被激活后產生的補體（C3b，C5b等）插入紅細胞膜內，使紅細胞膜產生內外相通的水溶性道，造成電解質的逆流和水分滲入而致紅細胞腫脹溶解。

　　（4）紅細胞的弱凝集作用：與自身抗體和補體結合的紅細胞，由于表面互相排斥的陰電荷減少，而引起紅細胞之間的弱凝集，凝集的紅細胞在血循環中互相沖擊，使紅細胞變形和破裂，變為球形的紅細胞在脾臟中更易被破壞，從而引起溶血，綜上所述，巨噬細胞介導的溶血機制是導致AIHA紅細胞損傷的重要機制，但是細胞毒淋巴細胞（NK細胞）的作用也不能排除，網狀內皮細胞的功能也與紅細胞的免疫清除程度有關，這可解釋病毒或細菌感染何以使病情加重，由溫抗體型所致的溶血主要為血管外溶血，當有補體參與時，也可發生血管內溶血，冷抗體型免疫性溶血性貧血可分為冷凝集素綜合征（coldhemagglutininsyndrome）或冷凝集病和陣發性寒冷性血紅蛋白尿；前者由病兒自身冷凝集素IgM引起。

　　常有急性感染，進行性貧血，黃疸，脾腫大；常發生血紅蛋白尿，重者并發急性腎功能衰竭；可并發脾功能亢進；少數并有血小板減少，皮膚，黏膜出血，可因出血而致死亡；冷抗體型可并發雷諾征象等。

　　發病無性別和人種差異：

　　1、淋巴細胞增生性表現：100％的ALPS病例均有脾臟腫大，多于5歲內發現，甚至發生在胎兒期，脾腫大的程度不一，74％的病兒因脾功能亢進或脾破裂而行脾切除術，67％的患兒有輕到中度肝大，偶爾發現肝功能異常，約97％的患兒全身性淺表淋巴結腫大，影像學可發現縱隔淋巴結腫大。

　　2、自身免疫性疾病：Coombs陽性溶血性貧血最為常見（75％），免疫性血小板減少癥次之（54％），自身免疫性中性粒細胞減少癥發生率為46％，其他有腎小球腎炎，多發性神經根炎和皮膚損害（包括蕁麻疹和非特異性皮膚血管炎）。

　　3、其他表現：發生惡性腫瘤者均為成人，包括霍奇金和非霍奇金淋巴瘤，肝細胞癌，甲狀腺和乳腺多發性腺癌，最近還發現1例ALPS患兒伴有孤獨癥。

　　主要為預防繼發性AIHA和冷凝集病，如認真做好預防接種工作，講衛生，增強體質，平衡膳食，積極防治各種感染性疾病，不濫用抗生素，減少環境污染，避免接觸有毒物質等等。

　　1、CD3+細胞數量增多，超過CD4T細胞和CD8T細胞的總和，提示存在CIM-CD8-T細胞亞群，且其TCR為α/β鏈（正常人僅偶爾出現，常低于1％，而ALPS患兒常高于5％～20％，甚至達68％），這些CD4-CD8-T細胞是未進入凋亡的衰老細胞。

　　2、T細胞表型為CD45RA+，CD45RO-，CD57+，多數表達DR或HLAⅡ抗原，Th2類細胞因子如IL-4，IL-5和IL-10活性增高，而TH1類細胞因子如IL-12，IL-2和IFN-γ則下降。

　　3、皮膚遲發型過敏反應和抗多糖抗原的抗體反應減弱，血清IgG，IgA和IgM升高，且多呈單克隆性，以IgG1類抗體為主。

　　4、自身抗體主要針對紅細胞和血小板，Coombs實驗多為陽性，其他自身抗體有抗中性粒細胞抗體，低滴度的抗平滑肌抗體，抗磷脂抗體，抗核抗體和類風濕性因子。

　　5、發生溶血危象時血色素可低于30g/L，一旦發生脾功能亢進，血小板數量明顯下降，并發生出血傾向，淋巴細胞絕對計數增高，一般為（8～90）×109/L，甚至更高，大多數患者不同程度嗜酸性細胞增多（3％～32％），個別患者轉氨酶和膽固醇上升。

　　6、APT1基因DNA序列分析發現突變可明確診斷和發現家族成員疾病攜帶者。

　　注意生活飲食問題，主要還是需要多吃一些清淡的食物。患者一定要很好配合醫生積極治療，認真休息，合理調節飲食，提高自身的免疫力。

　　一、治療

　　首先應明確是繼發性還是原發性，對于繼發性患者，應首先治療其原發病，當原發病被控制后其溶血過程將隨之而緩解，但是，無論是原發性或繼發性AIHA，總的治療措施均包括糾正貧血和消除抗體的產生兩個方面，對于冷抗體型患者還應注意防寒保暖，主要治療方法如下：

　　1、一般治療積極控制原發病，防治感染，以免引起溶血危象，危重病例需注意水電解質平衡及心腎功能，溶血危象者宜采取堿化尿液的措施，應用低分子右旋糖酐以防DIC發生等。

　　2、腎上腺糖皮質激素此藥有以下幾種作用：

　　（1）抑制巨噬細胞吞噬包被有自身抗體的紅細胞，干擾巨噬細胞膜的Fc受體的表達和功能。

　　（2）減少紅細胞膜與抗體結合。

　　（3）減少自身抗體的生成（多在治療數周后），對溫抗體性溶血，腎上腺皮質激素為首選，急性嚴重的溶血應用甲潑尼龍（甲基潑尼松龍）按40mg/（m2·d），靜脈滴注，于1～2天后病情穩定后改為潑尼松口服；口服藥應在靜滴停用前開始，對于病情較輕的，開始即可口服潑尼松40～60mg/（m2·d），分3～4次，4～7天后可改為一次性口服，以減輕副作用，若血紅蛋白穩定在100g/L以上，網織紅細胞下降，即可將潑尼松用量減半，此后再緩慢減量，若持續穩定則可于病程2個月后停藥，若減量或停藥后又出現溶血，可加量至控制溶血的劑量，為了減輕腎上腺皮質激素的副作用，凡需長期服用的，盡可能隔天頓服，小兒時期應用腎上腺皮質激素治療的有效率為32％～77％。

　　3、免疫抑制藥適用于激素治療無效或激素維持量過高者；脾切除無效或脾切除后復發者，免疫抑制藥的副作用較多，一般不宜首選，常用的有硫唑嘌呤（6-TG），巰嘌呤（6-MP）和環磷酰胺（CTX）等，這些藥物也可與激素聯用，待血象恢復正常，可先將激素減量，再將免疫抑制藥減量，其中以硫唑嘌呤較為常用，劑量為2～2.5mg/（kg·d），環磷酰胺（CTX）劑量為1.5～2mg/（kg·d），如療效滿意，療程不短于3個月；如試用4周而療效不滿意，應增加劑量或換用其他藥物（如環孢素），在治療中應注意觀察血象和防治感染。

　　4、脾切除脾切除的適應證：

　　（1）對激素治療有禁忌證者。

　　（2）經大劑量激素治療無效者。

　　（3）需長期用較大劑量激素才能維持血紅蛋白于正常水平者。

　　（4）激素與免疫抑制藥聯用仍不能控制溶血者。

　　（5）經常反復發作者，溫抗體型患者脾切除后約有50％的原發性者，30％的繼發性者可獲緩解，冷抗體型患者脾切除治療僅少數病例有效。

　　5、輸血輸血應慎重，因為對溫抗體型者輸血后可因輸入補體而引起溶血反應，而且血型鑒定與交叉配血在本病患者往往有困難，這是因為紅細胞表面的抗原位點被自身抗體阻斷所致，為糾正嚴重貧血而需要輸血時，宜輸入紅細胞，每次輸入的濃縮紅細胞量以100ml為宜，為減少補體作用，可用經生理鹽水洗滌后的同型紅細胞，輸血速度宜緩慢，并密切觀察病情，檢查患者血清若發現游離血紅蛋白增多，應立即停止輸血。

　　6、血漿置換在正常人，血漿置換1～1.5個血漿容積，可有效降低血清IgG水平約50％，但由于抗體持續產生和大量IgG分布在血管外，從而限制了血漿置換的療效。

　　7、達那唑（danazol）達那唑具有免疫調節作用，還能抑制補體與紅細胞的結合，可與激素合用，待貧血糾正后，可將激素逐漸減停，以達那唑維持，也有激素無效，用達那唑達到緩解的報道。

　　8、其他也有大劑量人血丙種球蛋白滴注，胸腺切除術，長春堿類，抗淋巴（或胸腺）細胞球蛋白滴注等治療AIHA的報道，但有待于進一步臨床觀察。

　　二、預后

　　溫抗體型中的急性型預后一般較好，對激素治療反應敏感，病程約1個月，大多能完全恢復，但合并血小板減少者，可因出血而致死亡，慢性型患者常繼發于其他疾病，其預后與原發病的性質有關，病死率可達11％～35％，冷抗體型中的冷凝集素綜合征急性型的病程呈一過性，預后良好，慢性型者在冬天時病情可惡化，夏天時緩解，病情長期持續反復，陣發性寒冷性血紅蛋白尿繼發急性型患者的預后與原發病的治愈與否有關，一般在原發病治愈后此病即可痊愈，原發性急性型患者多呈自限性，即使無特殊治療亦可自愈，據北京兒童醫院對63例（59例溫抗體型，4例冷凝集素綜合征）遠期隨訪結果治愈率為72.7％，病死率為5.7％，病死率較低與本組病例中急性型者較多有關。